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超级CAR来了,攻克癌症还会远吗?

发布时间:2018-05-02 16:38

 

超级CAR来了,攻克癌症还会远吗?

CAR-T细胞疗法是肿瘤界一颗冉冉升起的新星,它有望成为癌症的终极疗法。但是,现在的CAR-T疗法存在着三个重要缺点:靶向性差、适应能力有待进步、呼应强度无法灵敏调理。针对这些问题,波士顿大学的华人科学家Wilson W. Wong教授带领的团队研制出了一种新式CAR-T细胞(SUPRA CAR-T细胞),其特色是“别离、通用、可编程”。它可以自发“升级”,不需要人们对它进行重编程,它就可以改动进犯的靶点。它能主动调理T细胞的活性。除此之外,它还能结合多种抗原,并对其作出反应。这些特性有助于它阻挠肿瘤复发、防止T细胞过度激活,以及进步特异性。

SUPRA CAR-T体系的规划

Wong教授团队研制出的SUPRA CAR-T细胞与以往用于治疗的CAR-T细胞不同的地方在于,它外表不只有“通用”受体,还有一个靶向肿瘤的“适配器”分子。这使得它能不经过“重编程”就对多种抗原作出反应。这个别离的CAR规划有一个特色,即,它可以经过多种机制调理T细胞的活性,例如调理“通用”受体胞外区或“适配器”分子亮氨酸拉链亲和性、调理肿瘤抗原和“适配器”亲和性、改动“适配器”分子浓度、调理“通用”受体的表达。

     


图1 常规CAR和超级CAR的比较
超级CAR由一个通用受体和一个靶向肿瘤的“适配器”组成。通用受体胞外区和肿瘤“适配器”都有亮氨酸拉链,因此这个“适配器”可以结合至通用受体。

调节SUPRA CAR-T活性的竞争性“适配器”
许多接受CAR-T细胞疗法的患者都会遭遇细胞因子风暴,严重时可致命,因此调节CAR-T细胞活性就成为了目前科研工作中的一个重点。Wong教授团队使用一种竞争性的“适配器”分子,去结合其他的“适配器”分子,抑制T细胞表面“通用”受体的活性。


图2 按捺超级CAR体系活性的竞争性“适配器”
三种竞争性亮氨酸拉链均可结合至靶向肿瘤的“适配器”,它们的亲和性不同,所以对T细胞按捺的程度也不同。
SUPRA CAR-T体系的操控

对肿瘤的靶向医治而言,“脱靶”一向是一个亟待解决的问题。科学家们一向运用肿瘤细胞外表的CD19 + Her-2、CD19 + CD20等分子去辨认癌细胞。最近,也呈现了辨认CD22和CD123的CAR。但是,肿瘤细胞仍可经过封闭或下调这些分子的表达躲过免疫体系的进犯。因而,人们需要对T细胞进行重编程,使它可以靶向癌细胞外表的其他抗原。SUPRA CAR-T细胞的面世,让人们不需要对T细胞进行基因上的改造,就能使它靶向不同的抗原。
肿瘤靶向医治的另一个局限性在于辨认单一特异性抗原,它决定了肿瘤的特征和毒性。现在已研宣布可辨认多种抗原的CAR-T细胞,这提高了CAR-T细胞疗法的特异性。但是,这些受体针对的抗原过于单一,T细胞靶向医治的危险不容忽视。研究人员运用了Axl作为安全性标志物,将它与Her-2“适配器”分子相结合,使Her-2“适配器”分子无法与通用受体反响,维护了Her2+/Axl+的细胞。


图3 超级CAR用于细胞挑选
Axl作为安全性标志物,可以按捺超级CAR-T细胞活性。
小鼠体内肿瘤的缩小

研究人员向小鼠体内注入Her-2阳性的乳腺癌细胞,2周后又注入只有通用受体的CD8+T细胞和Her-2 CAR-T细胞,随后每2天打针1次Her-2“适配器”分子继续2周。承受通用受体+Her2“适配器”分子打针的小鼠,和承受Her2 CAR-T细胞打针的小鼠体内的肿瘤显着缩小,而只承受通用受体打针的小鼠体内肿瘤不变。


图4 超级CAR的抗肿瘤活性
与通用受体组和无处理组相比,接受“通用受体+Her2适配器分子”注射的小鼠和接受Her2 CAR-T细胞注射的小鼠体内肿瘤明显缩小。
新型CAR-T细胞的出现,有望提高细胞疗法的灵活性、特异性和安全性。它能够不经过“重编程”的步骤,直接靶向多种抗原。而SRPRA CAR的灵活性和功能性,又是目前所有生物分子标记的抗体中最高的。希望这种能够靶向多种抗原、控制T细胞活性以及控制多种细胞特异性信号通路的SUPRA CAR系统能够早日用于临床治疗,为广大患者带来福音!

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