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微流控生物反应器

发布时间:2018-04-28 08:10

微流控生物反应器
 
生物技能和生命科学将成为 21世纪引发新科技革新的重要推动力气,人类所面对的健康、疾病、食物、医药制作、动力、环境等一系列问题成为这一时期最重要的内容。以微生物发酵技能为中心的新一代工业生物技能正在发挥越来越重要的效果,微流控生物反应器的构建与大规模挑选技能被列为要点研讨的新一代工业生物技能之一。
                      
1、国内外菌种出产水平存在距离
 
        全国际微生物发酵产品商场规模约为 200亿美元,其间抗生素占 46%,从国际趋势看,抗生素商场正以 8%的平均年增加率高速展开,而我国商场每年的增加更是超越 20%。几大抗生素种类的原料药出产首要会集在我国。

如我国青霉素年产值超越 6万吨,占国际比例约 90%,原料药出售中有超越 60%为出口。

再如维生素 C全球产能超越 13万吨,需求量一般保持在 9万吨左右,首要由六大企业掌控:石家庄制药集团、华北制药集团、东北制药集团、江山制药有限公司以及荷兰帝斯曼公司和德国巴斯夫公司。

而国内四大企业产能现已超越 9万吨,我国已成为全国际维生素 C供货商首要基地,我国维生素 C出口的国家和地区超越 150个。我国现已成为当之无愧的发酵大国,可是因为种种原因,我国的微流控生物反应器水平仍处于落后位置,其间菌种的发酵水平与国外先进技能相比有相当大的距离。

如青霉素国外菌种发酵效价为每毫升发酵液近20万单位,而我国目前只要 10万单位左右;红霉素发酵才干国际上现已超越 1.5万单位 /mL,国内最高水平仅有8000~ 10000单位 /mL。

我国其他发酵产品的菌种出产才干基本上都同样面对落后于国际水平的局势。因此,微流控生物反应器的进步才是我国发酵工业全体水平的重要基础。
                     
2、我国微流控生物反应器展开现状
 
         常用的菌种选育技能( strain impr­ovement)依据其原理可分成随机选育( random screening)和理性选育(rationalized selection)两大类 ①。

虽然以分子生物学为基础的基因工程、代谢工程以及由各种组学组成的微流控生物反应器为定向构建功用细胞株供给了广阔远景,但要真实实现以这些功用细胞培养来到达改造方针却极端困难。

因为微生物体内代谢网络的复杂性和多结点性,基因操作后菌株的代谢流往往并不朝着预期规划的方向搬运。

尤其是在发生抗生素等次级代谢产品的复杂系统中,要想得到优秀的工业出产菌株,首要仍是选用随机选育技能,包含天然选育、诱变育种和以原生质体融合为代表的杂交育种技能,但挑选作业量大,费时吃力。

这是因为产值的凹凸归于数量性状,遗传学上由多基因决定,一次诱变和挑选很难有大幅度进步,需求多轮诱变挑选才干逐渐堆集到必定的高产特性,这一点不同于以发现化合物为方针的菌种挑选。

因此从菌种选育实践来看除了一些用代谢工程办法改造的初级代谢产品出产菌株外,不管选用随机选育仍是理性选育,都无法绕开许多繁琐的菌株挑选作业 ② 。

另一方面,无论是随机选育仍是理性选育,经典的菌种初筛和复筛都是在没有任何检测参数的摇瓶或试管中进行的,挑选进程微生物的外在培养环境与工业发酵出产存在巨大反差,许多真实符合实践出产环境、性状优秀的菌种往往在挑选初期就被漏筛掉了 。

菌种挑选和挑选后发酵工艺规划与优化作业是分隔、顺序进行的,两者之间短少技能参数的联络,导致摇瓶挑选到的优秀菌株与实践工艺条件发生不对应性,因此许多优秀菌株的高产功能很难在工业出产中体现出来。

这种挑选形式在我国沿用了半个多世纪而没有明显改进。由此可见,在菌种选育范畴,亟需展开多参数的与发酵工艺进程相结合的高通量菌种挑选技能和办法的研讨。



现在国际上呈现的微型生物反应器在结构上大体包括三类 :
孔板式微反应器(microtiter plate,MTP,参见图 1) ④~⑥ 、依据现有摇瓶或发酵罐原型缩微化的分体式微反应器(miniature bioreactor,MBR,参见图 2) ⑦ 和微流控芯片实验室(microfluid-based lab-on-a-chip,参见图 3) 
                           
微型生物反应器尽管方式各异,但都具有以下功用和特点 :

①多参数在线检测功用,可同时丈量 pH 值、DO(dissvloed oxygen,溶解氧) 、 P co 2 、OD(optical density,光密度)等重要参数 ;

②高通量分析功用,在一台微反应器上集成的微发酵罐数可达 6、12、24、48、96 个不等 ;

③微流控生物反应器
体积小,其体积一般小于 100 mL,有的甚至小至 5mL ,微流控芯片则为 nL 级规模。此外,还有造价低、削减昂贵原材料耗费、下降劳动强度等优势。

微流控生物反应器的微型化主要是依据光化学传感技能在发酵中的成功使用。光化学传感器的测定原理是 :

特定波长的激起光照射到事前加入培养基内的某种荧光染料指示剂或固定于生物反应器内壁上含有荧光染料指示剂的(patch,即化学传感器)上(参见图 4) ,指示剂产生发射光或光吸收,并被检测器检测到,依据培养基内氧气或二氧化碳含量的不同(或 pH 值变化) ,检测到的荧光强度也不同,据此而定量溶液中的 DO、P co 2 或 pH 值。

与过去依据电化学原理规划的传感器不同,光化学传感器是一种非触摸式传感器(non-invasive sensor) ,因而最大程度地削减了在线检测对发酵状况的搅扰,也处理了染菌问题 ,且便于缩小反应器。


微流控生物反应器的应用范畴:
 
① 流控生物反应器剖析芯片是新一代即时确诊(point of care,POC)干流技能,可直接在被检对像身边供给方便有效的生化目标,使现场检测、确诊、医治(处置)成为一个接连进程;也包括正在兴起的单细胞剖析和第二代、第三代基因测序技能。
 
② 流控生物反应器挑选芯片是迄今为止最重要的微反应器,在高通量药物挑选,生物资料组成,单细胞剖析,测序等范畴显现了巨大的潜力;
 
③ 微流控细胞/器官芯片是哺乳动物细胞及其微环境控制最重要技能渠道,可望部分代替小白鼠等模型动物, 用于验证候选药物,展开药物毒理和药理作用研讨,完成个体化医治。
                                        
 

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