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荷尔蒙 asprosin:节制体重药物新靶点?

发布时间:2017-11-27 00:00

【新闻事件】:这一期的《自然医药》发表一篇贝勒医学院科学家发表的研究结果,作者发现一种由脂肪分泌、叫做 asprosin 的激素可以进入中枢,通过激活 AgRP+ 神经元增加食欲、蓄积脂肪、增加体重。小鼠和人体如果因基因变异缺少这个激素可造成能量摄入低于正常,而肥胖小鼠和人的血液 asporin 都高于正常对照。作者找到一个 asprosin 抗体并发现这个抗体可以降低肥胖小鼠的食物摄入和体重。这为厌食症和减肥提供了一个新的生物靶点。

【药源解析】:Asprosin 是去年这个小组发现的一个 140 个氨基酸蛋白荷尔蒙,当时发现可以在饥饿状态诱导肝葡萄糖合成。血液 asporin 浓度在饥饿时上升、饭后下降,说明这个荷尔蒙在能量代谢中可能有一定作用。Asprosin 源自对一种叫做 NPS 综合症的基因学研究,这类病人食物摄入低于正常人、极度消瘦。后来发现这类人 FBN1 基因变异,而 asprosin 是这个基因表达蛋白的一段。

这篇最新的研究中作者用 CRISPR 技术敲除了小鼠 FBN1 基因,结果这些小鼠体重低于对照、血液 asprosin 浓度为对照组一半。正常食物喂养这些小鼠体重增长比对照慢,用高脂肪食物喂养则与正常对照体重差距进一步扩大。即使用高脂肪食物喂养 FBN1 敲除小鼠也不会得糖尿病、也不肥胖,只是能量支出开始正常化。皮下注射 asprosin 令 FBN1 敲除小鼠食物摄入完全正常化,而静脉注射一个 asprosin 抗体则降低肥胖小鼠的体重和食物摄入。作者通过一系列实验证明 asprosin 进入中枢通过激活 AgRP+ 神经元、抑制 POMC+ 而控制能量代谢。

这些数据表明 asprosin 或其类似物可能作为厌食症或进食障碍(如肿瘤患者)药物,而 asprosin 抗体则可以作为减肥药。文章中用的抗体需要静脉注射,作为减肥药可能不太现实,但皮下注射减肥药已经被利拉鲁肽证明在商业上可行。小分子 asprosin 受体拮抗剂也可以抑制、激动剂可增强 asprosin 的生物功能,这样的小分子药物可能避免注射给药。但现在 asprosin 的中枢受体还未被发现。

当然人的能量代谢比小鼠要复杂得多,感恩节 asprosin 分泌并不比平时高、但多数人昨天都吃的沟满壕平。社交环境可能是多种令小鼠减肥药到了人体疗效大减的因素之一。和 asprosin 十分类似的另一个胃肠荷尔蒙 ghrelin 也增加食欲、血液浓度与能量供给几乎反平行,但除了一个 ghrelin 类似物被批准作为狗药之外无论 ghrelin 受体激动剂和拮抗剂都未能在临床试验显示足够疗效。另一个脂肪分泌荷尔蒙 leptin 曾令业界以为找到了控制脂肪的总司令,但除了 metreleptin 上市用于治疗罕见脂肪萎缩症外也无其它产品上市。希望 asporin 的发现能令消瘦的减肥药研发体重有所增加。

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