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“一针”就可以抗朽迈? 杀死僵尸细胞或是有用

发布时间:2017-11-27 00:00

僵尸细胞是衰老元凶。图片来源:Pawe? Jońca

美国梅奥诊所的 Jan van Deursen 构建了转基因老鼠,该老鼠未能如预期发展出肿瘤,却出现了一种奇怪疾病。3 个月时,老鼠皮毛变薄,眼睛因白内障而变得呆滞无神。van Deursen 花了几年研究这种老鼠的迅速老龄化的原因,结果发现,老鼠体内堆积着一类既不会分化也不会死去的奇怪细胞。

于是,van Deursen 和同事想知道:杀死这些“僵尸”细胞老鼠早衰会得到延迟吗?答案是肯定的。

2011 年,该研究团队发现,消除这些细胞能预先阻止老鼠早衰。此后 7 年,数十项实验证实衰老器官里确实积聚着僵尸细胞,消除它们可以减轻甚至预防某些疾病。例如今年有研究表明,清除老鼠僵尸细胞,能使老鼠健康得到改善、皮毛密度增加,并提高肾功能。此外,这还能改善肺病和修复受损软骨。2016 年,一篇文章甚至报道这种处理延长了正常老鼠的寿命。

“只要移除这些僵尸细胞,就会启动一些组织的自然修复机制,促进新生组织生产。”约翰斯·霍普金斯大学生物医学工程师 Jennifer Elisseeff 说。

“僵尸”促衰老

这种衰老细胞实际是种很常见的不分裂细胞。几乎所有细胞都有变成衰老细胞的潜力。此时,细胞会停止复制,转而“喷出”数以百计的抗死亡蛋白。这种细胞虽然失去了自我复制能力,但却可以保持不死,因此这种细胞也被称为僵尸细胞。

现在很多生物科技和制药公司都在测试杀死衰老细胞的药物,以图永葆青春,至少延缓衰老。

作为统一生物技术公司的联合创办人,van Deursen 计划在未来 2 年半进行多次针对骨关节炎、眼部疾病和肺部疾病的人体临床试验。参与了 2011 年的研究项目的梅奥诊所老年病学家 James Kirkland 说:“我为此整晚睡不着觉,这些实验在小鼠或者大鼠身上效果极好,但是距离人用总有一些难以跨越的障碍。”

而且,衰老是一个很尴尬的概念,美国食品药品监督管理局(FDA)并未将其划为需要治疗的范畴。

尽管如此,统一生物技术公司总裁 Ned David 表示,任意一项测试证明相关治疗对人类有一点功效的话,都将极大地推进人类老龄化研究和治疗。纽约爱因斯坦医学院衰老研究所所长 Nir Barzilai 说:“抗衰老疗法绝对已经准备好进入临床试验了。我认为在未来几年之内,现在的许多中老年人将受益于该疗法。”

黑暗角落

1961 年,微生物学家 Leonard Hayflick 和 Paul Moorhead 提出了细胞层面衰老的概念。但这一想法被忽视了几十年。

尽管许多细胞会自行死亡,但所有可分裂的体细胞都有潜在的衰老能力。已经研究了 25 年衰老的西班牙巴萨罗纳生物医学研究所的 Manuel Serrano 说:“我们还不确定这些衰老细胞是否还有其他重要功能。”尽管它们已经丧失了复制能力,但仍保持着活跃的新城代谢,还会继续行使基本的细胞功能。

到 2000 年代中期,衰老还被理解为一种抑制损伤细胞生长以预防肿瘤的生理机制。如今,研究人员了解到,当细胞突变或受损后,通常会停止分裂。鉴于在胎盘和胚胎中也发现了衰老细胞,它们似乎引导了被其他细胞清除前的临时结构的形成。

但分子生物学家 Judith Campisi 发现了衰老不为人知的消极面。2008 年,包括 Campisi 团队在内的 3 个研究组发现,衰老细胞大量分泌细胞因子、生长因子和蛋白酶,以影响临近细胞的机能,煽动局部炎症。Campisi 课题组称其为细胞衰老相关分泌表型(SASP)。最近,她的团队已经鉴定出了几百种参与 SASP 的蛋白质。

在年轻、健康的组织中,这些分泌物可能参与修复过程。但不知什么时候开始,衰老细胞开始积累,免疫系统停止了对细胞的反应,关节炎、动脉粥样硬化等老年病也随之而来。没有人知道这何时和为何发生。

令人意外的是,不同组织的衰老细胞能分泌不同的细胞因子,表达不同细胞外蛋白,并使用不同策略逃避死亡。这让实验室检测和可视化衰老细胞非常困难。“衰老细胞没有任何明确的东西。什么都没有。”Campisi 说。

缺乏通识标志物是搜查衰老细胞积累的一大难题。研究人员必须使用大量额外标志物寻找组织中的衰老细胞,结果费钱耗力。van Deursen 说:“我打赌,我们永远找不到衰老特异性的标志物。”

今年早些时候,以色列魏茨曼科学研究院的 Valery Krizhanovsky 和同事用衰老的分子标记染色组织,观察到了肿瘤和衰老小鼠组织内的一些衰老细胞。“数量比我预想的要多。”Krizhanovsky 说。幼年小鼠任意器官的衰老细胞约占 1%,2 岁小鼠的这一比例提升到了 20%。

虽然这些细胞很难被鉴定,但很容被杀死。

赶走衰老

科学家已经知道,细胞依赖一些保护机制保持“不死”状态。于是,Kirkland 与斯克里普斯研究所的 Laura Niedernhofer 等人试图寻找这些机制。他们找到了 6 条被衰老细胞激活的、阻止细胞死亡的信号通路。

这是寻找能阻断这些通路的化合物的核心。2015 年初,该研究小组确定了第一个抗衰老药物:这是一种 FDA 批准化疗药物,名为达沙替尼。它与槲皮素联合使用能有效减缓小鼠模型的老化进程。

10 个月后,阿肯色大学医学院的 Daohong Zhou 和同事发现利妥昔也能抗衰老,它能抑制两种 BCL- 2 家族的两种蛋白质——这些蛋白质有助于细胞继续存活。Kirkland 课题组和 Krizhanovsky 课题组也报道了类似的发现。

目前为止,有文献记载的抗衰老化合物已经有 14 种,包括小分子、抗体和多肽。但是,每种化合物只对特定衰老细胞起效,针对不同老化疾病,可能需要多种类型抗衰剂。“每个衰老细胞可能有不同的保护方式,所以我们必须找到药物组合来清除它们。”Niedernhofer 说。

此外,抗衰药物有几个吸引人的特质。衰老细胞只需定期清除一次,比如一年一次,所以用药期较短。这种“打完就跑”的用药策略可以避免不良副作用。统一生物技术公司计划直接将药物注射到疾病患处,例如关节炎患者的膝关节、黄斑变性患者的眼睛后部等。

与癌症不同,衰老疾病治疗没必要杀死组织中的所有衰老细胞。小鼠研究表明,杀死大部分细胞就足矣。最后,抗衰剂只会影响已经存在的衰老细胞,不会干涉这类细胞的形成,意味着衰老细胞最初的肿瘤抑制功能仍可保留。

在诸多积极成果的鼓励下,抗衰剂的粉丝们十分乐观。例如,去年,研究显示抗衰剂使动物寿命延长了 25%。目前,已经有七八家公司进入了这个领域。梅奥诊所启动了利用达沙替尼和槲皮素对抗慢性肾病的临床研究。

“但在安全测试之前,任何人都不能擅自服用这些药物。啮齿动物实验已经证明抗衰剂会延迟伤口愈合,可能还会有其他副作用。“它还是非常危险的。”Kirkland 说。

Van Deursen 认为,解决衰老之谜是人类永恒的话题。“只有当我们真正了解衰老是什么,以及应如何对抗它,才能确定明智的方法进行干预。”他说。

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