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唐功利团队 Nat. Commun.:GyrI-like 卵白经由过程其环

发布时间:2017-11-24 00:00

微生物对抗生素的抗性是一种古老的自然现象,它的出现远远早于人类对抗生素的使用。临床上使用的抗生素有相当一部分是由微生物发酵产生的,这些微生物需要进化出对应的抗性基因来保护自己免受所产生抗生素的伤害(自抗性)。这些抗性基因在不同微生物间的水平转移导致多药耐药菌、甚至泛耐药菌变得越来越普遍。因此,对抗生素的生物合成与自抗性机制的研究将有助于人们对抗性基因的产生、进化以及转移得到深入的认识和理解。

中国科学院上海有机化学研究所生命有机化学国家重点实验室的唐功利课题组多年来一直致力于对结构独特、活性显著的复杂天然产物进行生物合成和自抗性机制研究,从酶催化反应的角度理解自然界神奇的化学反应和生理性拮抗的生化 / 化学本质,属于典型的有机化学 - 微生物学 - 生物化学 - 天然产物药学的交叉学科,对于天然产物药物研究中重点关注新结构的发现、创造和复杂化合物的高效制备均具有重要的推动作用。

以谷田霉素(YTM)和 CC-1065 为代表的苯并二吡咯生物碱家族抗肿瘤抗生素的生物合成和自抗性机制研究则集中体现了上述思想。该家族的天然产物是一类来源于微生物、含有环丙烷药效团的高活性天然产物,目前包括 YTM、CC-1065 和多卡霉素。这些化合物主要是对细胞内的遗传物质 DNA 进行烷基化修饰,从而达到杀死细胞的目的(IC50 为 pM 级)。研究表明这类化合物是靶向治疗中理想的“弹头”,例如,由多卡霉素衍生的抗体药物偶联分子 MDX-1203 已进入临床一期,主要治疗非霍奇金淋巴瘤和肾细胞癌。唐功利课题组前期克隆了 YTM(J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 8831)和 CC-1065(ACS Chem. Biol., 2017, 12, 1603)的生物合成基因簇,并发现 DNA 糖苷酶 YtkR2 可以将由 YTM 烷基化引起的损伤碱基移除,从而开启 DNA 的一系列修复机制(Angew. Chem. Int. Ed.,2012, 51, 10532)。

最近,唐功利研究团队在该家族天然产物的自抗性机制研究方面再获新突破。该团队从 YTM 研究材料出发,证明了 YtkR7(属于 GyrI-like 家族蛋白)可以水解 YTM 的环丙基,从而起到 YTM 失活的目的。接下来他们揭示了 GyrI-like 家族的一个亚家族蛋白(截至 2016 年 9 月已有 1696 条蛋白序列都来源于原核生物)具有水解 YTM 和 CC-1065 环丙基的特性,这也是 GyrI-like 家族蛋白成员首次证明具有酶的活性(作者将这类酶定义为 cyclopropanoid cyclopropyl hydrolase, CCH)。

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