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清华尹航团队 Nature 子刊:紧紧“锁住”TLR8 的小

发布时间:2017-11-23 00:00

免疫系统对人体的重要性不言而喻。免疫系统衰弱时,外界病原体比如病毒、致病性细菌或真菌等便有机可乘;与之相对,如果免疫系统过于活跃或活跃得不合时宜,人体则可能发生一些自身免疫性疾病,如红斑狼疮、银屑病、类风湿性关节炎等。控制人体免疫系统的开关是一系列重要的免疫调节受体,其中 Toll 样受体家族(Toll-like receptors,TLRs)在先天性免疫和适应性免疫中都占据了重要地位。Toll 样受体成员众多,人体拥有从 TLR1 到 TLR10 共十种 Toll 样受体。它们各司其职,每时每刻都在甄别进入人体的分子中有没有“坏分子”,比如 TLR5 专事识别细菌鞭毛中的鞭毛蛋白。

今天小氘要介绍的主角是 Toll 样受体家族的老八 TLR8 的抑制剂。TLR8 住在细胞内部,它的邻居还有 TLR3、TLR7 和 TLR9。TLR8 的特长是识别细菌或病毒的单链 RNA。由此很容易想到,对 TLR8 的调节在抗菌或抗病毒治疗中将有重要作用。另外,研究表明多种关节炎中 TLR8 也起到了重要的免疫调节功能。不过可惜,TLR8 的小分子激活剂已经有不少,特异性的小分子抑制剂却一直没有着落。直到最近,清华大学尹航课题组、东京大学 Toshiyuki Shimizu 课题组的研究人员报道了第一例 TLR8 的特异性小分子抑制剂,而且以蛋白 - 小分子共结晶为基础,对其抑制机理做了详细讨论。文章于 11 月 20 号在线发表在 Nature Chemical Biology 杂志上。

尹航教授。图片来源:清华大学基础分子科学中心

寻找 TLR8 的特异性小分子抑制剂并非易事。首先,TLR8 在激活或非激活状态下都是两两形成二聚体,两个蛋白质的结合界面非常大,想单靠一个小分子就实现精确地调节,难度可想而知。再者,TLR8 处于细胞内,小分子要想作用在上面,需要具有良好的跨膜性和相当的稳定性。此外,由于 Toll 样受体家族的成员同源性很高,尤其是 TLR7 和 TLR8 像孪生兄弟一样,要想实现特异性的调节难度也很大。但为了便于抑制剂应用于化学生物学研究或药物开发,特异性是一个必须满足的指标。

尹航课题组利用高通量筛选方法从 14,400 分子中找到了 4 个候选苗头化合物。

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