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这项实验,为何只有男性科学家才能做出成果?

发布时间:2017-11-23 00:00

实验操作者的性别竟然也能干扰动物实验的结果。

2015 年的一天,马里兰大学的女性神经生物学家 Polymnia Georgiou 正在实验室给一批小鼠注射药物。

这些小鼠参与的,是一个研究氯胺酮抗抑郁机理的项目。氯胺酮(ketamine)是一种全身麻醉剂,在上世纪 60 年代被合成后,曾广泛应用于小型手术,目前在中低收入国家的手术室中仍然发挥着关键作用。与此同时,氯胺酮还有一个更加广为人知,而又令人生畏的名字:K 粉。作为一类常见的毒品,K 粉会导致使用者出现神经中毒反应和精神分裂症状,同时对记忆和思维能力造成严重损害;但在实验室中,氯胺酮却与一些医学应用联系在一起。除了麻醉,近年来科学家发现氯胺酮能快速治疗抑郁症。相比于普通抗抑郁药物长达数周的起效时间,氯胺酮仅需两小时就能发挥作用。因此,这种危险的药物在某些极端情况下可能起到奇效。此前的研究已经表明,氯胺酮可以帮助具有严重自杀倾向的患者,预防自杀行为。

氯胺酮抑制自杀冲动的作用机理是什么?这种疗法是否有潜在的副作用?氯胺酮能否最终成为一款抗抑郁药物走向市场?这一系列的问题仍有待检验,因此,氯胺酮在对抗抑郁中扮演的角色,成为很多实验室的研究热点。而 Georgiou 所在实验室进行的这项研究,正是希望从小鼠模型中找出答案。

事实上,给小鼠注射本不是 Georgiou 的工作。负责这项工作的男实验员有事外出,他在临走前将完整的实验操作流程交给了 Georgiou。作为一名经验丰富的生物学家,完成这套标准操作流程可谓驾轻就熟。她只需要向试验组小鼠注射药物,随后把小鼠丢进水箱中。小鼠坚持游动的时间长短,可以反映氯胺酮作为抗抑郁药的效果——抑郁的小鼠,会更早放弃抵抗。

在先前的试验中,Georgiou 的同事已经在试验组和对照组的对比中,观察到了明显的差异。Georgiou 丝毫不怀疑,她能为这项研究继续贡献一些意料之中的漂亮数据。然而,随后的试验结果却让她怀疑人生:两组小鼠的游动时间没有出现差异。也就是说,氯胺酮在 Georgiou 手下失去了功效。

Georgiou 排除了所有可能的干扰因素后,进行重复试验。但是,预期中的差异仍然没有显现。这样的结果让 Georgiou 产生了一个大胆的想法:或许,影响试验结果的,是操作者的性别。

给小鼠施压的男性

事实上,操作人员性别影响小鼠行为的观点,此前已有试验予以描述。早在 14 年的一篇 Nature Methods 文章中,就有科学家发现实验人员的性别,影响了小鼠及大鼠的痛觉。

在这项研究小鼠及大鼠痛觉的试验中,来自加拿大麦吉尔大学的研究人员向实验对象的脚踝注射酵母多糖(zymosan A),这种多糖物质使实验鼠产生炎症反应,从而出现痛觉。随后,研究人员分析了实验鼠与分别男性、女性研究人员共处一室时的疼痛程度。相比于女性,与男性共处一室的鼠类痛感下降了 40%。

在进一步的试验中,男性穿过的衣服,以及男性腋下大量分泌的气体分子,都能起到同样的效果。而雄性的豚鼠、猫、狗等,也能让实验鼠的疼痛灵敏度下降。

这些雄性哺乳动物有什么特殊魅力,能用他们的陪伴,让实验鼠统统忘掉疼痛?很遗憾,答案一点都不浪漫:雄性哺乳动物分泌的雄烯酮与雄二烯酮,让实验鼠血液中的一种应激激素——皮质酮浓度升高,直接体现就是,实验鼠的压力倍增,它们只顾着紧张,而痛感随之淡化。研究团队还证实了压力增加的另一个表现:这些实验鼠变得更加焦虑。

争议报告

对 Georgiou 来说,他们实验室出现的奇特现象,能否用同样的方式予以解释?为了验证自己的想法,Georgiou 让实验室的男女各四位研究人员分别进行了标准试验操作,结果只有男性研究人员才能让抗抑郁药起效。

为了证实是男性的某些特殊气味导致了这一现象,Georgiou 将注射试验转移至通风橱中进行,这时小鼠闻不到操作者的气味。在嗅觉无用的情况下,无论男、女操作者,都做不出抗抑郁的效果;相反,当女实验员携带一件男性穿过的 T 恤进行操作时,注射了氯胺酮的试验组小鼠游得更久。值得一提的是,在随后对其他抗抑郁药物进行的类似试验中,性别差异却从未出现过。

这一系列控制变量的试验,似乎暗含了一个从未被关注过的结论:氯胺酮只有与男性气味同时出现时,才能对小鼠起到抗抑郁的效果。这一结论得到耶鲁大学 Ronald Duman 团队的支持,他们也在氯胺酮的小鼠试验中发现与马里兰团队一致的现象。

当然,相比于三年前的那项研究,马里兰团队的研究处于较初级的阶段。这一结论仍需更多试验数据的支持,而如果结论成立,这一现象背后的分子及生理机制,也需进一步探究。

在一周前的一场学术会议上, Georgiou 在报告中首次展示了相关研究结果。研究在得到一些业界同行支持的同时,也有人质疑,此前在包含氯胺酮在内的抗抑郁剂小鼠试验中,从未报道过类似的差异。德克萨斯大学的神经生物学家 Lisa Monteggia 就表示,操作者自身的心理状态,紧张与否,也有可能是造成小鼠差异的真正原因。而该团队的领导者 Todd Gould 表示,氯胺酮对人类的快速抗抑郁作用证据确凿,但给药者性别是否会影响药效?人们尚未对此进行测试。

改革试验流程?

无论是麦吉尔大学已经发表的论文,还是马里兰大学正在进行的研究,都可能蕴含着更为深远的影响:当全世界的生物学家用小鼠进行各项试验时,通常没有人关注操作者的性别。但在一些研究中,男性或女性操作者特有的气味分子,却可能对试验造成不可估量的影响。

14 年那项研究的领导者 Jeffrey Mogil 表示,在他们的试验中,“雄性动物散发的气味给实验鼠造成的压力是惊人的。因此,研究人员在报告试验数据时,应当将操作者的性别记录在案;在分析数据时,也应将操作者性别视为一个考量因素。”

Todd Gould 也认为,在生物学试验中,还有很多科学家尚未理解的、影响试验可重复性的因素,而操作者的性别很可能正是其中之一。

操作者的性别对小鼠试验的影响有多大?在哪些试验中,我们需要将其视作变量并予以控制?对于这些问题,我们才刚刚窥见冰山一角。但毋庸置疑的是,会有更多研究人员开始重新审视小鼠及其他动物试验的流程。

撰文 吴非

参考材料:

https://www.scientificamerican.com/article/sex-matters-in-experiments-on-party-drug-mdash-in-mice/

https://www.nature.com/articles/nmeth.2935

https://www.nature.com/news/rave-drug-holds-promise-for-treating-depression-fast-1.16664

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