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鼓动勉励药企吞并重组,CFDA 给出大政策(附政策

发布时间:2017-11-21 00:00

为贯彻《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(国发〔2015〕44 号)精神,落实“放管服”改革,推进药品上市许可持有人制度的试点,促进新药研发成果转化和生产技术合理流动,鼓励药品生产企业兼并重组,提高竞争力,激发市场活力,国家食品药品监督管理总局组织起草了《药品生产场地变更简化注册审批管理规定》(以下简称《规定》)和《药品生产场地变更研究技术指导原则》(以下简称《指导原则》)。

药品生产场地变更是药品上市后变更的常见情形之一。已上市药品的生产技术转让、委托生产、企业兼并重组、异地搬迁、改建扩建等情形均涉及药品生产场地变更,也是药品生产场地变更发生的原因。

长期以来,我国一直未对药品生产场地变更的注册管理提出统一的要求,相关要求散见于药品技术转让等有关的文件以及《药品注册管理办法》之中,以致在具体操作层面上,申请条件和要求、审批程序和要求等不尽相同,即便是同一风险级别的生产场地变更,其技术要求也不尽统一。一些规定甚至限制了药品生产技术的合理转移。

为进一步规范药品生产场地变更注册申请的申报、审评、审批,合理简化注册审批程序,指导并规范申请人开展已上市药品的生产场地变更研究,在现有相关规定和指导原则的基础上,结合近几年药品生产场地变更的实际情况以及存在的突出问题,制订本《规定》及《指导原则》。

1、基于风险的管理思路

药品生产场地变更对药品质量、安全性、有效性可能带来不同程度的影响,从而可能带来一定的风险。药品生产场地的 GMP 检查历史(接受或未接受 GMP 检查)、生产场地内所进行的操作、药品的类别(例如原料药中间体、原料药、特殊制剂、中药、生物制品等)等是决定风险程度高低的主要因素。

根据药品生产场地变更对药品可能产生的影响程度,即风险程度的高低,生产场地变更分为重大变更、中度变更和微小变更,药品监管部门应当据此制定相应的管理策略,申请人则据此开展相应的研究。

2、根据风险等级分类的简化程序

简化程序,不等于降低技术要求,根据药品生产场地变更的风险等级制定相应的简化程序才是合理的。

《规定》设计的简化程序主要体现在以下几个方面:

一是不再要求药品技术转让的转出省食品药品监管部门出具审核意见。

二是取消了药品生产技术转让双方的控股关系。

三是不再区分新药技术转让与生产技术转让,而是统一表述为“药品的生产技术转让”。

四是根据药品生产场地变更的不同风险级别采取分级管理的模式,建立分级审评机制。微小变更可以自行实施,由上市许可持有人或药品生产企业在向国家食品药品监督管理总局药品审评中心提交的年度报告中予以报告;中度变更在药品上市许可持有人或药品生产企业提交补充申请后,国家食品药品监督管理总局药品审评中心在规定期限内未予否定或质疑的,可以实施;重大变更需要经国家食品药品监督管理总局药品审评中心审评批准后方可实施。

五是合理简化集团内转移品种的审批程序。

3、集团内转移品种

对同一集团内药品(除外生物制品)生产场地变更属中度变更的,如生产设备、标准操作规程(SOP)、人员具有的生产操作经验等均保持不变,变更后的药品生产场地符合 GMP 要求,药品上市许可持有人或者药品生产企业在向国家食品药品监督管理总局药品审评中心申报补充申请后,即可实施该类变更。

这条规定大大缩短了药品上市的周期,同时也倒逼药品上市许可持有人或者药品生产企业重视对生产场地变更开展规范研究。如果事先的研究不到位,那么药品上市许可持有人或者药品生产企业在补充申请获得批准前是不敢提前生产的,那也就享受不到政策的红利。

4、政策衔接

本《规定》和《指导原则》适用于申请人自身拥有或药品上市许可持有人制度实施过程中委托生产的生产场地变更、药品技术转让引起的生产场地变更,同时也适用于进口药品的生产场地变更。

《规定》和《指导原则》与现有的《药品技术转让注册管理规定》相衔接,同时也是药品上市许可持有人制度试点的配套政策。在《规定》和《指导原则》印发施行后,《药品技术转让注册管理规定》等有关规定即行废止。对不属于药品上市许可持有人制度实施过程中的药品委托生产的管理仍按国家有关规定执行。

5、强调申请人的主体责任

由于药品申请人对药品的研发、生产以及产品的性质等有着较全面和准确的了解,对于药品生产场地变更对药品质量、安全性和有效性的影响有着最清楚的了解。

因此,申请人是变更研究和研究结果自我评估的主体。申请人应当自觉对生产场地变更前后的药品质量、稳定性、生物学等方面进行全面的研究验证。

6、关于关联变更

药品生产场地变更前后药品处方、生产工艺、生产规模等应当保持一致,不应发生原料药来源、辅料种类、用量和比例,以及生产工艺、工艺参数等影响药品质量的变化。

如有提高药品质量,并有利于控制安全性风险的关联变更,应当按照相关的规定和技术指导原则进行研究,并按《药品注册管理办法》有关规定报补充申请。

附 药品生产场地变更简化注册审批管理规定

(征求意见稿)

第一条为促进新药研发成果转化和生产技术合理流动,鼓励药品生产企业兼并重组,规范药品生产场地变更的注册行为,根据《中华人民共和国药品管理法》及其实施条例、《药品注册管理办法》,制定本规定。

第二条 已上市药品的生产技术转让、委托生产、企业兼并重组、异地搬迁、改建扩建等情况均涉及药品生产场地的变更,中药、化学药品(原料药、制剂)、生物制品相关注册申请的申报、审评、审批适用本规定。

第三条在中国境内,同一生产场地一般是指负责实际生产的新旧建筑物拥有同一生产地址。不同生产场地是指负责实际生产的新旧建筑物拥有不同的生产地址。该生产地址均应当是药品上市许可持有人或者药品生产企业注册时国家食品药品监督管理总局(CFDA)所发药品注册批件标明的。

在中国境外,同一生产场地是指负责实际生产的新旧建筑物必须紧邻或毗邻,之间间断或有间隔就视为不同生产场地。

凡是药品生产条件、生产设备及质量保证体系等已进行系统评估的药品实际生产线发生变更的,均应当属于药品生产场地发生变更。

第四条药品生产场地的药品生产质量管理规范(GMP)检查历史(接受或未接受 GMP 检查)、生产场地内所进行的操作以及药品的类别(例如原料药中间体、原料药、特殊制剂、中药、生物制品等)等是对药品安全性、有效性存在潜在影响的主要因素。根据其对最终产品可能产生的影响程度,药品生产场地变更分为重大变更、中度变更、微小变更。

第五条重大变更指变更对药品的安全性、有效性或者质量可控性有可能产生潜在较大的影响。该类变更需要经国家食品药品监督管理总局药品审评中心审评批准后方可实施。

中度变更指变更对药品的安全性、有效性或者质量可控性有可能产生潜在影响,但影响较小。该类变更在药品上市许可持有人或药品生产企业提交补充申请后,国家食品药品监督管理总局药品审评中心在规定期限内未予否定或质疑的,可以实施。集团内的中度变更按本规定第九条执行。

微小变更指变更对药品的安全性、有效性或者质量可控性一般不会产生影响。该类变更可以自行实施,上市许可持有人或药品生产企业应当向国家食品药品监督管理总局药品审评中心备案。

第六条药品审评部门应当在对所审品种的性质和检查历史等因素进行综合评估后,或针对审评中发现的问题,确定是否需要进行境内或境外的生产现场检查,并向药品检查部门发出检查通知。国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心负责组织开展属于重大或中度变更的药品生产场地变更的生产现场检查工作。

第七条药品生产场地发生重大变更或中度变更的,境内生产药品的上市许可持有人或药品生产企业应当向所在地省级食品药品检验机构报送变更后生产的 3 批样品。生物制品、进口药品应向中国食品药品检定研究院报送生产场地变更后生产的 3 批样品。食品药品检验机构应当在规定的时限内完成检验,并出具药品检验报告。

第八条药品上市许可持有人或者药品生产企业应当是药品生产场地变更的责任主体,应当对生产场地变更的必要性及风险进行合理评估,对变更前后药品的质量进行全面分析和研究验证。

第九条集团内除生物制品外,药品生产场地变更属于中度变更,且变更前后质量保证体系基本一致,生产设备、标准操作规程(SOP)、人员具有的生产操作经验等均保持不变,变更后的药品生产场地符合 GMP 要求,药品上市许可持有人或者药品生产企业在向国家食品药品监督管理总局药品审评中心申报补充申请后,即可实施该类变更。

第十条药品的生产技术转让时,双方应当签订合同,产生纠纷的,应当由转让方和受让方自行协商解决或通过人民法院的司法途径解决。转让方应当将转让药品的所有规格一次性转让给同一个受让方,同时向食品药品监管部门提出注销药品批准文号的申请。

上市许可持有人制度实施前,对于仅持有《新药证书》且监测期未满,未取得药品批准文号药品的生产技术转让,合同的转让方应为《新药证书》所有署名单位。对于持有《新药证书》且监测期未满,已取得药品批准文号药品的生产技术转让,合同的转让方除《新药证书》所有署名单位外,还应当包括持有药品批准文号的药品生产企业。

第十一条对于持有《新药证书》且监测期未满药品的生产技术转让,应当在《新药证书》原件上标注已批准转让的相关信息后予以返还;未获批准的,《新药证书》原件予以退还。

第十二条进口药品实际承担生产任务的药品生产场地发生重大或中度变更的,申请人应通过补充申请将相关的研究验证资料报国家食品药品监督管理总局药品审评中心。经审评符合要求的,国家食品药品监督管理总局核发新的《进口药品注册证》或《医药产品注册证》,原注册证收回注销,其注册证号按批准时所在年份的顺序重新编号,注册证有效期限为自批准之日起5年有效。微小变更由申请人向国家食品药品监督管理总局药品审评中心备案。

第十三条属于进口药品转让至中国境内引起的药品生产场地变更被批准时,转让前已取得用于境内分包装的大包装《进口药品注册证》、境内分包装批准证明文件的,国家食品药品监督管理总局应同时注销大包装《进口药品注册证》、境内分包装批准证明文件。

第十四条麻醉药品、第一类精神药品、第二类精神药品原料药和药品类易制毒化学品不得进行药品的生产技术转让。

第二类精神药品制剂申请转让的,受让方应当取得相应品种的定点生产资格。

放射性药品申请转让的,受让方应当取得相应品种的《放射性药品生产许可证》。

第十五条本规定自发布之日起施行。国家食品药品监督管理总局已发布的国内药品生产场地变更注册管理有关规范性文件与本规定不一致的,以本规定为准。对不属于药品上市许可持有人制度实施过程中的药品委托生产的管理仍按国家有关规定执行。

《药品技术转让注册管理规定》(国食药监注〔2009〕518 号)同时废止,之前受理的药品技术转让注册申请,按原有规定审评审批。

药品生产场地变更研究技术指导原则

(征求意见稿)

一、概述

为促进新药研发成果转化和生产技术合理流动,鼓励产业结构调整和产品结构优化,加强风险管理,规范药品生产场地变更的注册行为,根据《药品注册管理办法》及有关规定,制定本技术指导原则。

药品生产场地变更指药品实际的生产厂房和设施发生变化,包括药品生产场地搬迁至不同生产地址的异地新建或已有厂房,以及同一生产地址的厂房、车间或生产线的重建或改建。

药品生产场地变更与药品质量密切相关,是药品上市后变更的常见情形之一。本技术指导原则主要适用于已上市药品的生产技术转让、委托生产、企业兼并重组、异地搬迁、改建扩建等情况下,涉及药品生产场地变更而开展的研究验证与注册申报。

药品上市许可持有人或者药品生产企业是药品生产场地变更的责任主体,应当对生产场地变更的必要性、变更的风险进行合理评估,对变更前后药品的质量控制、稳定性、生物学等方面应当进行全面分析和研究验证,科学合理地评价生产场地变更对药品安全性和有效性的影响。

二、基本原则

药品生产场地变更一般应遵循以下原则:

(一)质量源于设计原则

药品生产场地的变更研究是一个验证的过程,药品上市许可持有人或者药品生产企业通过特定的验证过程将一个已被验证的稳定的药品生产技术由原生产场地转移到新生产场地。因此,药品上市许可持有人或者药品生产企业应基于质量源于设计(QbD)全面和准确地了解药品的研发和生产、药品的性质等,充分考虑场地变更可能引发的关键工艺参数变化对药品关键质量属性的影响,对变更前后的工艺参数控制、物料控制等各个方面进行对比研究,确认工艺参数控制范围的合理性,为工艺验证提供策略,确保产品生产技术转移至新生产场地后能持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。

(二)风险管理原则

药品生产场地变更可能影响药品的安全性、有效性和质量可控性,存在不同程度的风险。药品上市许可持有人或者药品生产企业应识别药品生产场地变更可能带来的风险,根据药品的性质,生产场地变更涉及的范围和程度,对药品安全性和有效性的可能影响程度,以及生产企业的质量管理体系和检查历史情况等,综合评估生产场地变更的风险高低,并根据风险分类开展相应的变更研究,对变更过程中影响产品质量的各个因素进行控制。

(三)质量等同性原则

生产场地变更前后的药品质量应当等同,一般情况下,生产场地的变更不应改变药品的处方工艺、药品标准,新场地的药品原料药来源、直接接触药品的包装材料和容器等应与原场地保持一致,通过对变更前后药品关键工艺控制参数的对比研究和分析,判定变更前后药品质量是否等同,必要时需进行等效性研究。

(四)GMP 符合性原则

生产场地发生变更的,药品上市许可持有人或者药品生产企业应当首先考虑新场地的 GMP 符合性,新场地的技术人员、厂房、设施、设备等生产条件和能力以及质量检验机构、检测设备等质量保证体系能否满足药品生产和质量控制的需要,确保药品生产符合 GMP 的要求。对于具体药品的生产场地变更是否需要进行生产现场检查,应在对产品的性质和检查历史等因素综合评估后确定。

三、风险评估与变更分类

在中国境内,同一生产场地一般是指负责实际生产的新旧建筑物拥有同一生产地址。不同生产场地是指负责实际生产的新旧建筑物拥有不同的生产地址。该生产地址均应当是药品上市许可持有人或者药品生产企业注册时国家食品药品监督管理总局(CFDA)所发药品注册批件标明的。

在中国境外,同一生产场地是指负责实际生产的新旧建筑物必须紧邻或毗邻,之间间断或有间隔就视为不同生产场地。

凡是药品生产条件、生产设备及质量保证体系等已进行系统评估的药品实际生产线发生变更的,均应当被视为药品生产场地发生变更。生产场地变更中,生产场地的 GMP 检查历史(接受或未接受 GMP 检查)、生产场地内所进行的操作以及药品的类别(例如原料药中间体、原料药、特殊制剂、中药、生物制品等)是对药品安全性、有效性存在潜在影响的主要因素。这些因素都可能对药品生产和药品质量产生影响,甚至可能影响到药品安全性和有效性,根据对最终产品可能产生的影响程度,生产场地变更分为三类:

(一)微小变更:指变更对药品的安全性、有效性或者质量可控性一般不会产生影响。此类变更包括但不限于以下情形:

1. 改变药品制剂的贴签场地、外包装场地、检验场地、稳定性试验场地。

2. 非无菌制剂、非无菌原料药的生产转移至同一生产场地内改建或重建的厂房内(不包括生物制品)。

3. 生物制品替换或增加二级包装厂,同时满足以下两个条件的:

(1)处方组成、生产工艺和制剂药品标准未发生变更;

(2)包装材料、容器及贮存条件未发生变更。

(二)中度变更:指变更对药品的安全性、有效性或者质量可控性有可能产生潜在影响,但影响较小。此类变更包括但不限于以下情形:

1. 非无菌制剂(不包括生物制品)的不同生产场地的变更。

2. 以下产品同一生产场地的变更(不包括生物制品):

(1)发酵类、提取类、多肽类等原料药;

(2)特殊制剂(微球、微乳、脂质体、经皮全身给药、吸入、缓控释等)。

3. 生物制品原液 / 原料药同时满足以下三个条件的:

(1)新生产厂房为已获批的原液 / 原料药生产场地;

(2)复制生产线(生产工艺和 / 或控制的任何变更属于中度或微小变更);

(3)新旧生产厂房受控于同一质量保证 / 质量控制体系。

4. 生物制品替换制剂生产厂(包括配方 / 灌装和直接接触药品的包装)同时满足以下五个条件的:

(1)拟定生产厂是已批准的制剂厂 / 灌装厂(相同公司 / 上市许可持有人);

(2)处方组成、生产工艺和制剂药品标准未发生变更;

(3)包装材料、容器及贮存条件未发生变更;

(4)采用相同的、已验证的生产工艺;

(5)该生产厂新推出的产品与已批准的产品属于同一系列或治疗类别的产品,并采用相同的灌装工艺 / 设备进行生产。

(三)重大变更:指变更对药品的安全性、有效性或者质量可控性有可能产生潜在较大的影响。此类变更通常发生在不同生产场地,包括因药品的生产技术转让、异地新建、合同生产商改变引起的生产场地变更。这些变更后的新场地,尤其从未接受 GMP 检查的新场地,其生产设备、生产环境(温度和湿度)、技术及操作人员水平和对产品的认识熟悉程度等与原场地情况很难完全一致,需通过一定的研究工作考察和评估变更对产品安全性、有效性和质量可控性的影响。此类变更包括但不限于以下情形:

1. 无菌工艺生产的无菌制剂或无菌原料药(包括同一生产场地的变更)。

2. 终端灭菌的无菌制剂和无菌原料药的生产转移至同一生产场地内改建或重建的厂房内。

3. 发酵类、提取类、多肽类等原料药。

4. 特殊制剂(微球、微乳、脂质体、经皮全身给药制剂、吸入、缓控释等)。

5. 生物制品(原液、制剂)除上述微小变更、中度变更外的。

药品上市许可持有人或者药品生产企业可以根据变更的具体情况,对本技术指导原则建议的生产场地变更风险分类进行必要的调整,原则上不应降低风险等级。药品生产场地变更的同时关联其他变更事项的,药品上市许可持有人或者药品生产企业应当对所有相关变更进行综合评估,按相关变更的最高风险等级开展变更研究验证和注册申报。

四、研究技术要求

(一)总体考虑

作为药品生产场地变更研究实施的主体,药品上市许可持有人或者药品生产企业应做好完整的设计和研究计划,基于具体问题具体分析的原则对变更内容进行风险分析。变更前后药品质量对比研究应通过场地变更前后工艺验证获得的关键质量属性变化数据,客观评估生产场地变更对药品的安全性、有效性及质量可控性产生的影响。变更前后药品质量对比研究包括一系列质量分析比较试验,必要时还包括非临床研究和临床试验数据。

对于中药品种,由于其物质成份相对复杂,且部分品种的药品标准对药品质量的可控性低,难以评估变更的影响,因此在生产场地变更研究过程中应开展变更前后药学的全面对比研究。应根据当前对中药质量控制的要求,结合剂型特点等选择能充分反映药品质量的指标进行质量对比研究。应制定中间体及制剂的指纹图谱或特征图谱,明确出膏率及含量测定的范围,关注生产场地变更前后生产全过程的质量控制一致性情况。处方含大毒药味的,应建立毒性成份检测方法,并制定含量测定的范围。

对于化学药品,作为生产场地变更前后质量对比的参比药品,新药应采用变更前生产的药品,仿制药应采用原研药品,需关注生产场地变更后生产的产品与参比药品临床是否等效。变更前已完成与原研药品质量一致性评价的药品,可被采用作为质量对比研究的参比药品。

对于生物制品,可比性研究应通过获得的生产场地变更前后的数据,比较研究结果和预先定义的可接受标准的符合性,客观地评估药品在场地变更前后是否具有可比性。质量可比性研究包括两个生产场地的原材料、生产工艺、产品质量的可比和稳定性可比等,其中预设的比较参数及其验收标准的科学性、全面性、合理性是评价的重点。证明可比性并不意味着产品的质量属性在生产场地变更前后是完全等同的,但应该是高度相似的。应依据现有的知识和研究结果,证明生产场地变更所致产品质量属性方面的差异不会对产品的安全性和有效性产生任何不良影响。

(二)不同类别变更的研究验证工作

1. 微小变更的研究验证工作

该类变更生产工艺较简单,企业对药品的关键质量属性有充分的研究,化学药品已建立明确的体内外药代动力学关系,变更后生产工艺参数及生产设施设备的性能、工作原理、生产能力与变更前一致。根据变更的具体情况,需进行以下相应的研究验证工作:

(1)完成变更后生产设施设备的验证工作。关注对变更前后生产设施设备的性能、工作原理、生产能力、生产厂家及型号等与生产工艺的匹配性。

(2)完成变更后连续的 3 批工艺验证工作。

(3)完成变更前后的药品质量对比研究工作。

(4)持续完成变更后药品的稳定性研究工作。

2. 中度变更的研究验证工作

此类变更的研究工作宜重点根据产品质量属性和工艺特点,选择适当的项目对变更前后的药品进行对比研究。根据变更的具体情况,需进行以下相应的研究验证工作:

(1)完成变更后生产设施设备的验证工作。关注对变更前后生产设施设备的性能、工作原理、生产能力、生产厂家及型号等与生产工艺的匹配性。

(2)完成变更后连续的 3 批工艺验证工作。对重要的生产工艺(如病毒 / 细菌灭活效果验证、无菌工艺验证、培养基模拟灌装试验等)进行验证。通过工艺验证证实工艺过程控制程度、产品质量属性与变更前可比,并具有较好的工艺稳定性。应关注变更前后关键工艺参数操作范围的一致性。

(3)完成变更前后的药品质量对比研究工作。必要时对质量分析方法进行验证。

(4)持续完成变更后药品的稳定性研究工作。

3. 重大变更的研究验证工作

此类变更的研究工作宜重点根据产品质量属性和工艺特点,选择适当的项目对变更前后的药品进行对比研究,重点证明药品生产场地变更不应对药品的安全、有效、质量可控产生影响。根据变更的具体情况,需进行以下相应的研究验证工作:

(1)完成变更后生产设施设备的验证工作。关注对变更前后生产设施设备的性能、工作原理、生产能力、生产厂家及型号等与生产工艺的匹配性。

(2)完成变更后连续的 3 批工艺验证工作。对重要的生产工艺(如病毒 / 细菌灭活效果验证、无菌工艺验证、培养基模拟灌装试验等)进行验证。通过工艺验证证实工艺过程控制程度、产品质量属性与变更前可比,并具有较好的工艺稳定性。应关注变更前后关键工艺参数操作范围的一致性。

(3)完成变更前后的药品质量对比研究工作。必要时对质量分析方法进行验证。

(4)持续完成变更后药品的稳定性研究工作。

(5)结合药品特性,必要时需考虑是否进行人体生物等效性研究和 / 或临床试验。

《药品生产场地变更简化注册审批管理规定(征求意见稿)》及《药品生产场地变更

研究技术指导原则(征求意见稿)》

起草说明

为贯彻《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(国发〔2015〕44 号)精神,落实“放管服”改革,推进药品上市许可持有人制度的试点,促进新药研发成果转化和生产技术合理流动,鼓励药品生产企业兼并重组,提高竞争力,激发市场活力,国家食品药品监督管理总局组织起草了《药品生产场地变更简化注册审批管理规定》(以下简称《规定》)和《药品生产场地变更研究技术指导原则》(以下简称《指导原则》)。现将有关情况说明如下:

一、起草背景

药品生产场地变更是药品上市后变更的常见情形之一。已上市药品的生产技术转让、委托生产、企业兼并重组、异地搬迁、改建扩建等情形均涉及药品生产场地变更,也是药品生产场地变更发生的原因。长期以来,我国一直未对药品生产场地变更的注册管理提出统一的要求,相关要求散见于药品技术转让等有关的文件以及《药品注册管理办法》之中,以致在具体操作层面上,申请条件和要求、审批程序和要求等不尽相同,即便是同一风险级别的生产场地变更,其技术要求也不尽统一。一些规定甚至限制了药品生产技术的合理转移。

为进一步规范药品生产场地变更注册申请的申报、审评、审批,合理简化注册审批程序,指导并规范申请人开展已上市药品的生产场地变更研究,在现有相关规定和指导原则的基础上,结合近几年药品生产场地变更的实际情况以及存在的突出问题,制订本《规定》及《指导原则》。

二、起草过程

《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(国发〔2015〕44 号)发布后,为落实简化药品生产企业之间的药品技术转让程序的要求,国家食品药品监督管理总局药品化妆品注册管理司(以下简称药化注册司)进行了认真的研究,在借鉴国际先进管理经验的基础上,提出了以药品生产场地变更为核心的一揽子解决问题的思路。之后,药化注册司成立起草工作小组,组织国家食品药品监督管理总局药品审评中心和食品药品审核查验中心及省局等部门的专家及相关人员召开讨论会,对药品生产场地变更的实际情况及遇到的问题进行讨论,就起草工作进行研讨,于 2017 年 8 月形成了《规定》及《指导原则》的征求意见稿。2017 年 9 月,药化注册司征求了国家食品药品监督管理总局法制司、药品化妆品监管司及药品审评中心的意见,并根据反馈意见进行了修改、完善。

三、关键问题说明

(一)基于风险的管理思路

药品生产场地变更对药品质量、安全性、有效性可能带来不同程度的影响,从而可能带来一定的风险。药品生产场地的 GMP 检查历史(接受或未接受 GMP 检查)、生产场地内所进行的操作、药品的类别(例如原料药中间体、原料药、特殊制剂、中药、生物制品等)等是决定风险程度高低的主要因素。根据药品生产场地变更对药品可能产生的影响程度,即风险程度的高低,生产场地变更分为重大变更、中度变更和微小变更,药品监管部门应当据此制定相应的管理策略,申请人则据此开展相应的研究。

(二)根据风险等级分类的简化程序

简化程序,不等于降低技术要求,根据药品生产场地变更的风险等级制定相应的简化程序才是合理的。《规定》设计的简化程序主要体现在以下几个方面:一是不再要求药品技术转让的转出省食品药品监管部门出具审核意见。二是取消了药品生产技术转让双方的控股关系。三是不再区分新药技术转让与生产技术转让,而是统一表述为“药品的生产技术转让”。四是根据药品生产场地变更的不同风险级别采取分级管理的模式,建立分级审评机制。微小变更可以自行实施,由上市许可持有人或药品生产企业在向国家食品药品监督管理总局药品审评中心提交的年度报告中予以报告;中度变更在药品上市许可持有人或药品生产企业提交补充申请后,国家食品药品监督管理总局药品审评中心在规定期限内未予否定或质疑的,可以实施;重大变更需要经国家食品药品监督管理总局药品审评中心审评批准后方可实施。五是合理简化集团内转移品种的审批程序。

(三)集团内转移品种

对同一集团内药品(除外生物制品)生产场地变更属中度变更的,如生产设备、标准操作规程(SOP)、人员具有的生产操作经验等均保持不变,变更后的药品生产场地符合 GMP 要求,药品上市许可持有人或者药品生产企业在向国家食品药品监督管理总局药品审评中心申报补充申请后,即可实施该类变更。这条规定大大缩短了药品上市的周期,同时也倒逼药品上市许可持有人或者药品生产企业重视对生产场地变更开展规范研究。如果事先的研究不到位,那么药品上市许可持有人或者药品生产企业在补充申请获得批准前是不敢提前生产的,那也就享受不到政策的红利。

(四)政策衔接

本《规定》和《指导原则》适用于申请人自身拥有或药品上市许可持有人制度实施过程中委托生产的生产场地变更、药品技术转让引起的生产场地变更,同时也适用于进口药品的生产场地变更。

《规定》和《指导原则》与现有的《药品技术转让注册管理规定》相衔接,同时也是药品上市许可持有人制度试点的配套政策。在《规定》和《指导原则》印发施行后,《药品技术转让注册管理规定》等有关规定即行废止。对不属于药品上市许可持有人制度实施过程中的药品委托生产的管理仍按国家有关规定执行。

(五)强调申请人的主体责任

由于药品申请人对药品的研发、生产以及产品的性质等有着较全面和准确的了解,对于药品生产场地变更对药品质量、安全性和有效性的影响有着最清楚的了解。因此,申请人是变更研究和研究结果自我评估的主体。申请人应当自觉对生产场地变更前后的药品质量、稳定性、生物学等方面进行全面的研究验证。

(六)关于关联变更

药品生产场地变更前后药品处方、生产工艺、生产规模等应当保持一致,不应发生原料药来源、辅料种类、用量和比例,以及生产工艺、工艺参数等影响药品质量的变化。

如有提高药品质量,并有利于控制安全性风险的关联变更,应当按照相关的规定和技术指导原则进行研究,并按《药品注册管理办法》有关规定报补充申请。

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